www.26299.com也发布出了TORC1非时限信号传递中Ego3的分子功能机制,那个内含子的删减对饱和发育条件下的酵母是不利的

近日,美国麻省理工学院研究人员针对内含子对酿酒酵母(Saccharomyces
cerevisiae)生长的调节作用在Nature杂志上,发表了题为“Excised linear
introns regulate growth in
yeast”的文章。通过对已知内含子进行删除,研究内含子缺失对酵母生长的影响,为真核单细胞生物内含子的生物学功能研究提供新视角。

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TORC1通过胞吞作用实现对质膜成分调控
来自中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所,瑞士弗里堡大学的研究人员发现了一种关键信号通路:TORC1途径中的组成元件EGO复合物的作用新机制,通过指出这种蛋白组件参与TORC1氨基酸信号传递过程中的结构特点,从而揭示出了TORC1信号传递中Ego3的分子作用机制。相关成果公布在Structure杂志上。文章的通讯作者分别是生物化学与细胞生物学研究所的研究组长丁建平研究员,以及弗里堡大学Claudio
De
Virgilio,其中丁建平研究员主要从事真核基因表达调控的结构生物学方面的研究,近五年来发表研究论文50多篇,其中包括Science、Nature、Nature
Struct Mol Biol、Blood、PNAS、EMBO J、Nucleic Acids Res、J Biol Chem、J
Immunol、Structure、Cell Res、Biochem
J等。其研究组的这些研究工作不仅促进了人们对参与真核基因表达调控的一些重要蛋白质的生物功能、分子机理、结构和功能关系的认识,同时还为探索与这些蛋白质的功能失调相关疾病的发病机理、寻找疾病诊断的新靶标和新方法、设计和研发治疗疾病的药物等奠定了分子基础。酵母EGO复合物由GTR1,GTR2,Ego1和Ego3组成,主要定位于细胞内体以及液泡膜内,能将氨基酸信号传递给TORC1,因此在细胞生长和细胞自噬调控过程中扮演重要的角色。在这篇文章中,研究人员报道了野生型和突变型酿酒酵母Ego3的晶体结构。据研究人员分析,这种复合物具有一种类似于哺乳动物MP1-P14异源二聚体,以及酵母GTR1-GTR2异源二聚体C-末端结构域的同型二聚体结构,而这两者恰巧参与了TORC1信号通路。此外研究人员还进一步通过结构和遗传数据分析,证明了Ego3的特殊二聚体构象是EGO复合物行使功能必不可少的元件。同时结构和功能的数据也在GTR1
GTR2上找到的一个可能的结合位点。这些结果表明了这种蛋白组件参与TORC1氨基酸信号传递过程中的结构特点,也揭示出了TORC1信号传递中Ego3的分子作用机制。TORC1是由TOR与Raptor,mlsT8形成的蛋白复合体,能够整合细胞生长因子、激素、ATP和氨基酸等多种外界环境的信号,控制细胞的蛋白合成和细胞自噬等生理功能。由于通过TORC1的研究,能揭示环境对于细胞的影响,分析环境因素如何调节细胞生长和凋亡的过程,因此不少科学家聚焦于这一信号通路,然而目前关于应激条件下这一信号通路的作用方式,科学家们了解的还并不是十分清楚。为了进一步探索这一分子机制,许多研究人员展开了研究,比如去年来自美国康奈尔大学的研究人员就发现了TORC1能通过泛素介导的胞吞作用,实现对质膜成分的调控。这是TORC1研究领域中的一项重大成果。研究人员发现了在营养应激环境下,TORC1通过调控泛素介导的胞吞作用,调整质膜成分的分子机制当细胞营养充足时,TORC1激酶信号通路处于处于开启状态,通过抑制胞吞负调控因子Npr1转而激活下游Art1,促进胞吞作用,清除了细胞表面的特异性蛋白。当细胞处于饥饿状态时,TORC1激酶信号通路关闭,无法抑制Npr1,从而导致Art1与质膜分离抑制了Art1介导的胞吞作用。这一研究证实TORC1通过泛素介导的胞吞作用实现了对质膜成分的调控。这一研究发现表明TORC1在蛋白合成和自噬之外,还通过胞吞机制参与调控了细胞生长。
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www.26299.com也发布出了TORC1非时限信号传递中Ego3的分子功能机制,那个内含子的删减对饱和发育条件下的酵母是不利的。内含子是真核生物体内普遍存在的非编码RNA,它在新生mRNA中被剪接去除以产生功能性蛋白质,但其生物学功能至今仍未被阐释清楚。

伦敦大学学院UCL领导的研究发现:果蝇和线虫的寿命可以通过对一种在动物身上很普遍的酶的活性进行限制而延长。相关研究于11月29日在线发表在Nature上。

研究人员对酿酒酵母的34个内含子进行了删除,发现虽然线性RNA在饱和生长条件或其他应激条件下进行积累,但在对数期生长期中迅速降解,从而长期抑制生长信号TORC1。这些内含子的删除对饱和生长条件下的酵母是不利的,并且在TORC1抑制剂雷帕霉素作用下,酵母生长速率异常升高。回补相应的天然或人工内含子可以有效抑制雷帕霉素导致的异常作用。此外,内含子的稳定与剪接体的组分相关,较近的套索分支点和3‘端剪接位点间距是内含子稳定的必要条件。该研究揭示了内含子在酿酒酵母TOR生长信号传导网络内的作用及剪接体内含子的生物学功能。(摘译自Nature,
Published: 16 January 2019)

这一文章揭示:酵母细胞的存活期、果蝇及线虫的寿命可以在机体成年后将RNA聚合酶III的活性略微削减而延长平均10%。

第一作者Danny Filer说:“我们已经发现了Pol
III在成年果蝇及线虫中的一个基本作用:它的活动对干细胞功能、肠道健康和动物的生存产生了负面影响。当我们抑制它的活性时可以改善所有这些情况。
在不同物种中Pol
III具有相同的结构和功能,我们认为它在哺乳动物和人类中的作用值得研究,因为根据研究结果来看它可能会导致重要的疗法。”

1PolIII广泛存在于动物细胞

Pol
III存在于包括人类在内所有动物物种的细胞中。3种不同的RNA聚合酶在真核细胞核中转录不同类别的基因。RNA聚合酶III是进化上保守的酶,产生短的非编码RNA,tRNA和5S
rRNA。虽然它被认为是细胞生长所必需的,但直到现在,还未发现它涉及衰老。

研究小组利用一系列的遗传方法,包括插入突变、RNA干扰等来抑制Pol
III在成年后的活性和观察寿命的延长。酵母、果蝇和线虫被用作模型生物,虽然它们不是密切相关的,但都含有Pol
III。

2雷帕霉素的靶标调节PolIII活性

抑制PolIII效应被发现和免疫抑制药物雷帕霉素的作用类似,雷帕霉素已被证实可延长小鼠和其他动物的寿命。雷帕霉素复合物1的靶标调节Pol
III的活性。
这一发现将帮助科学家们了解药物的作用机制,比如表现出延长哺乳动物寿命的雷帕霉素。

研究的共同通讯作者Nazif
Alic博士解释说:“周围有大量天花乱坠的药物能延长寿命和促进健康老龄化,而很少有人知道它们是怎么起作用的。”

他还指出:“我们现在认为,Pol
III能够对抑制雷帕霉素的信号做出反应,促进生长和加速衰老。而抑制Pol
III就足以使果蝇活得更长,就像给它们注射雷帕霉素一样。如果我们能了解这种机制和深入更大范围的物种,我们就可以制定有针对性的抗衰老疗法。”

3仅在肠道抑制Pol III就足以延长寿命

在果蝇和线虫的肠道抑制Pol III,就足以延长寿命。当Pol
III只在果蝇的肠干细胞被抑制,它们也能活得更长。长寿与年龄相关的肠道病理和功能下降的改、抑制蛋白质合成、蛋白质平衡胁迫的耐受性增加有关。
限制肠道Pol
III的活性能达到抑制全身TORC1的长寿效益。

因此,Pol III是长寿信号网络的一个关键调解因子。而促合成代谢活性的Pol
III介导老化加速的现象。Pol III的进化保守性肯定了它作为治疗靶点的潜力。

另一位通讯作者Jennifer
Tullet博士说:“这是惊人的,因为我们可以做一个对寿命和肠道健康有积极影响的遗传调整,了解起作用的潜在分子,为抗老化治疗提供新策略。”

该小组现在计划继续他们在Pol
III上的研究,以了解它在成年有机体中的作用,从而揭示其活动的减少是如何延长寿命的。

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